Persbrandt föddes den 25 september 1963 i Jakobsberg utanför Stockholm.
Han inledde sin karriär som balettdansör, och började sin skådespelarkarriär som statist på Dramaten i Stockholm. Vid Teater Galeasen fick han sedan chansen att utveckla sin teaterkarriär, i en rad roller som porträtterade unga vilsna män. Han inledde sin filmkarriär i mitten av 1990-talet, och blev känd i rollen som Gunvald Larsson i Beck-filmerna.
Han skapade mediauppståndelse bland annat 2005, när han polisanmälde kvällstidningen Expressen för grovt förtal. Tidningen hade påstått att Persbrandt låg inne på klinik på grund av alkoholförgiftning. De bad om ursäkt och medgav att deras källkritik hade brustit, men åtalades ändå av justitiekanslern. Åtalet ledde till att Expressens ansvarige utgivare fälldes för förtal.
Persbrandt är närmast aktuell i Kjell-Åke Anderssons drama "Mig äger ingen", samt i Peter Jacksons Hobbittrilogi. Förväntningarna är redan höga inför "Hobbit: Smaugs ödemark", som har premiär i december, där han spelar Beorn, mannen som kan förvandla sig till en enorm björn.
Mikael Persbrandt är född i vågens stjärntecken, i harens år. Enligt det keltiska horoskopet är han ett hasselnötsträd.
Läs också: Topp 10 - Mikael Persbrandt »